Le grand détective Holmes ne résout pas les mystères et n'utilise pas de raisonnement déductif. Il chasse les vampires. En utilisant des épisodes de trois minutes, Vampire Holmes raconte l'histoire du grand Holmes et de son assistant. Ce qui commence comme une agence de détective ordinaire prend un tour pour l'occultisme quand la police métropolitaine de Londres secrètement engager Holmes et Hudson pour enquêter sur les vampires.