Une équipe de scientifiques utilise l'ADN d'un Pokémon rare, Mew, pour créer le plus puissant Pokémon, Mewtwo. Ne voulant pas être utilisé comme expérience, Mewtwo utilise ses pouvoirs psychiques dans une violente rage pour détruire les scientifiques qui l'ont créé. Mewtwo essaye alors d'apprendre à concentrer ses pouvoirs avec l'aide de Giovanni, l'homme qui a financé les opérations des scientifiques, mais découvre qu'il est à nouveau utilisé. Mewtwo décide donc de trouver son propre but dans la vie, et de se venger des humains en détruisant la vie sur terre en utilisant une tempête mortelle. Ash Ketchum et un groupe d'autres formateurs de Pokemon sont convoqués par Mewtwo pour se battre avec, mais ils découvrent bientôt qu'ils sont seulement invités pour que Mewtwo puisse cloner leur Pokemon pour ses propres buts. Ash essaie ensuite de trouver un moyen d'arrêter le complot de Mewtwo avant qu'il ne puisse être réalisé.