Comme pour son prequel, Zoku Natsume Yuujinchou parle de Takashi Natsume, un garçon qui a la capacité de voir youkai depuis qu'il est jeune, et de son garde du corps youkai Madara, surnommé Nyanko-sensei. Natsume tente de rendre les noms écrits dans son "Livre des amis" (qu'il a hérité de sa grand-mère Reiko) à youkai dans son village. Tout au long de ces aventures, il rencontre des youkai sympathiques, d'autres qui veulent voler le Livre et d'autres qui veulent le tuer, alors que Natsume apprend sur lui-même et sa relation avec ces êtres mystérieux en cours de route.