L'histoire commence quand l'élève du lycée Kazuki Muto est tué une nuit en sauvant une mystérieuse fille d'un monstre, seulement pour se réveiller dans son dortoir, croyant que c'était un rêve. Cependant, il découvre bientôt que ce rêve n'était pas du tout un rêve quand un monstre serpentin géant l'attaque lui et sa sœur. Tokiko Tsumura, la fille qu'il a sauvée, explique que le monstre est un homunculus. Kazuki avait été attaqué et tué par elle quand il la sauvait. Cependant, elle, se sentant responsable de lui, l'a ressuscité en plaçant un médaillon Kakugane dans sa poitrine, servant de cœur de remplacement. Le Kakugane, comme l'explique Tokiko, est un dispositif alchimique qui, lorsqu'il est activé, prend une certaine forme basée sur l'utilisateur du Kakugane, formant un Buso Renkin unique. Le Buso Renkin est la seule chose qui peut détruire un monstre de l'homunculus. Kazuki crée ainsi son propre Buso Renkin (le Sunlight Heart, une immense lance). Avec Tokiko et son propre Buso Renkin (la Jupe Valkyrie, un faux exécution), Kazuki se joint à la lutte contre les hommunculi et leur maître.