L'agent du D.S.O. Leon S. Kennedy est en mission pour sauver le Dr Antonio Taylor des kidnappeurs, quand une mystérieuse femme déjoue sa poursuite. Pendant ce temps, agent B.S.A.A. Chris Redfield enquête sur une épidémie de zombies à San Francisco, où la cause de l'infection ne peut être identifiée. La seule chose que les victimes ont en commun est qu'elles ont toutes visité l'île d'Alcatraz récemment. Après cet indice, Chris et son équipe se dirigent vers l'île, où une nouvelle horreur les attend.