Hyakkimaru est un jeune homme qui manque de 48 parties du corps parce qu'elles ont été prises de lui par les démons avant la naissance, comme paiement par son père, Kagemitsu Daigo, pour obtenir son désir de prendre le pays. À la naissance du bébé, il manquait 48 parties de son corps, et a donc été abandonné et jeté dans une rivière. Hyakkimaru a grandi et a maintenant obtenu de fausses parties du corps afin qu'il puisse éliminer les 48 démons qui ont été faits de son corps, et récupérer ses parties manquantes. Le long pour l'aventure est le voleur de garçon, Dororo, avec lequel il devient ami.