L'alchimie est liée à cette loi de l'échange équivalent, ce dont les jeunes frères Edward et Alphonse Elric ne se rendent compte qu'après avoir tenté une transmutation humaine, le seul acte interdit de l'alchimie. Ils paient un prix terrible pour leur transgression : Edward perd sa jambe gauche, Alphonse son corps physique. Ce n'est que grâce au sacrifice désespéré de son bras droit qu'Edward parvient à fixer l'âme d'Alphonse sur une armure. Dévasté et seul, c'est l'espoir qu'ils finissent tous deux par retrouver leur corps d'origine qui donne à Edward l'inspiration nécessaire pour obtenir des membres métalliques appelés "automail" et devenir un alchimiste d'État, le Fullmetal Alchemist.
Trois ans de recherche plus tard, les frères cherchent la pierre philosophale, une relique mythique qui permet à un alchimiste de surmonter la loi de l'échange équivalent. Même avec leurs alliés militaires, le colonel Roy Mustang, le lieutenant Riza Hawkeye et le lieutenant-colonel Maes Hughes, les frères se retrouvent pris dans une conspiration nationale qui les mène non seulement à la véritable nature de l'insaisissable pierre philosophale, mais aussi à l'histoire trouble de leur pays. Entre la recherche d'un tueur en série et une course contre la montre, Edward et Alphonse doivent se demander si ce qu'ils font les rendra à nouveau humains... ou leur enlèvera leur humanité.